Как тело различает время

Благодаря молекулам, которые задают ежедневный ритм телу и разуму…

«Самое смешное в жизни то, что она временна – в том смысле, что всё живое подчиняется предписаниям и влияниям времени». – Лэнсинг Маклоски «Кража»

Многие организмы лучше всего работают в определённые часы дня. Слизняк Arion subfuscus, который обитает практически в полной темноте и ничего не знает о григорианском календаре, откладывает яйца в период между последней неделей августа и первой неделей сентября. Пчёлы собирают нектар в наиболее подходящее для этого время.

В середине 20-го века австрийский лауреат Нобелевской премии Карл фон Фриш изучал то, как общаются между собой медоносные пчёлы и когда они добывают нектар. Он обнаружил, что у пчёл есть внутренние часы, которые не только указывают на источники нектара, но и говорят, когда он будет готов для сбора. «Я не знаю других живых существ, которые так же легко, как пчёлы, узнавали, когда лететь к "столу", благодаря своим "внутренним часам"».

В самом деле, медоносные пчёлы приступают к своей ежедневной рутине по сбору нектара в соответствии с часами или, скорее, солнечным временем. Изучая пчелиную рутину в лаборатории в Мюнхенском университете перед началом Второй мировой войны, Фриш обучил пчёл регулярно прилетать на обед сразу же после того, как становились доступными кормушки с сахарной водой. Пчёлы быстро приспособились к искусственному расписанию Фриша. Всего за два дня они сменили свой естественный распорядок. Они прекратили совершать даже поисковые полёты.

Судя по выводам из экспериментов Фриша, похоже, что физиотемпоральные процессы у животных и насекомых зависят от некоего внутреннего ритма, который мы могли бы назвать внутренними часами. Чем бы они ни были, они, должно быть, каким-то образом связаны с солнечным и лунным светом, а также вращением Земли. Ученик Фриша, Мартин Линдауэр, позже подтвердил и усовершенствовал эксперименты своего учителя путём выведения пчёл в контролируемой среде с 12 часами дневного света и 12 часами темноты. Когда пчёлы достигали зрелости, их обучали двигаться в заданном направлении не менее пяти дней. Они узнавали время суток исключительно по положению солнца. Линдауэр и Фриш были весьма удивлены, поскольку в то время было хорошо известно, что птицы используют врождённые миграционные маршруты для своих перемещений, как и многие насекомые. Но путь пчелы гораздо сложнее, потому что он меняется изо дня в день.

«Более того, есть дерево с множеством листьев, как у розы, и оно закрывается ночью, но начинает "просыпаться" на восходе солнца и к полудню полностью раскрывается; а вечером оно снова постепенно закрывается и остаётся закрытым в течение ночи; туземцы говорят, что оно «засыпает».

Эта цитата представляет собой перевод с греческого языка текста, написанного Теофрастом из Эрессоса в третьем веке до нашей эры. Он описал ежедневные движения листьев тамариндового дерева, предположив, что это организм, чья физиология соответствует времени суток и реагирует на него без каких-либо внешних сигналов, таких как воздействие солнечного света. Конечно, теперь мы знаем, что все организмы обладают «цайтгеберами» (zeitgebers), которые помогают им приспособиться к сезонным колебаниям дневного света; следовательно, тамаринд получал помощь от скрытых сигналов. На кусте сирени, растущем с южной стороны моего дома, в первую неделю апреля всегда появляются почки. Температура может быть близка к нулю, тем не менее, почки всё равно появятся, заявив: «Мы чувствуем, что угол высоты Солнца составляет около 51 градуса в полдень, и этого достаточно, чтобы мы отреагировали на дневной свет. Ура! Скоро весна! Итак, где же эти пчёлы?».

Эксперименты, проведённые французским астрономом Жан-Жаком де Майраном в 1729 году, показали, что растения проявляют удивительно точное ритмическое поведение, не зависящее от окружающей среды. Майран интересовался движением листьев и тем, почему некоторые растения, такие как мимоза стыдливая, встречающаяся в основном в Центральной Америке, Южной Америке и Азии, раскрывают свои листья днём и закрывают их ночью. Майран записывал поведение листьев мимозы в контролируемых условиях постоянной темноты. Каждый день в полной темноте листья мимозы стыдливой раскрывались в дневное время и закрывались почти в одно и то же время каждый вечер. Сегодня об этих упорядоченных ритмах известно многое. Во-первых, это чувствительность к температурным циклам. Эксперименты Майрана со светом не учитывали изменения температуры и влажности. Французский физиолог Анри-Луи Дюамель дю Монсо, который повторил эксперименты Майрана в 1758 году с максимально возможным контролем, закутал растения в одеяла и оставил в винном погребе. Несмотря на изоляцию, движение растений продолжалось. Без влияния каких-либо факторов растения всё равно определяли время. В 1832 году швейцарский ботаник Огюстен Пирам де Кандоль обнаружил, что после того, как мимоза стыдливая оставалась в темноте в течение нескольких дней, её листья раскрывались примерно на один или два часа раньше. Растение, казалось, приспосабливало свой ритм к старой рутине, связанной с солнцем, но период сна его листьев никогда не опускался ниже 22-часового цикла. Позже, в том же столетии, Чарльз Дарвин написал книгу «Сила движения в растениях», посвящённую воздействию солнца и ночи на листья. Он писал, что естественный отбор благоприятствовал способности этих «спящих растений» защищаться от ночного холода с помощью поглощения тепла солнца в течение дня.

Даже несмотря на выводы Монсо и Дарвина, биологи не до конца поверили в эндогенные часы. Одни спрашивали о причине. Другие просили представить более убедительные доказательства того, что непредвиденные факторы окружающей среды не способствуют данному явлению. Затем, в 1930 году, немецкий биолог Эрвин Бюннинг экспериментировал с фасолью (Phaseolus), диким бобовым растением, в полной темноте и при полном контроле температуры. Он обнаружил, что фасоль следует 24-часовому циклу, который не совпадает ни с какими изменениями окружающей среды; таким образом, растение обладало эндогенным часовым механизмом, который управлял закрытием и раскрытием его листьев. Он экспериментировал с красным светом, чтобы изучить его влияние на движение листьев бархатцев, и обнаружил чрезвычайно точный ежедневный ритм без каких-либо видимых факторов влияния из окружения. Похоже, что некоторые ритмы растений имеют унаследованную внутреннюю временную шкалу, которая либо подчиняется, либо конкурирует с ежедневной длительностью света.

У насекомых также есть внутренние суточные ритмы. Если в ваш дом когда-либо вторгались плодовые мушки, вы знаете, как раздражают эти мелкие насекомые. На каждую убитую плодовую мушку прилетит ещё десяток. Что в них может быть интересного? Сколько информации о мире исходит от этих крошечных организмов размером с маковое зёрнышко? Оказывается, что плодовые мушки разделяют значительный процент генетики с людьми, поэтому они являются модельными организмами для изучения генов человеческих болезней.

Полный механизм генетики плодовых мушек так же трудно объяснить, как и глубины теории струн. К счастью, внешнюю структуру циркадных часов этих насекомых можно легко понять без углубления в биохимию, эндокринологию и физиологию, поддерживающих общую генетику плодовых мушек и людей. Ранние молекулярные исследования плодовых мушек в Калифорнийском технологическом институте задокументированы в знаковой публикации Рональда Конопки и Сеймура Бензера от 1971 года, в которой сообщается об успешном создании мутантных генов, ставших аритмичными. Ведущие хронологи утверждают, что работа Конопки и Бензера оказала на хронобиологию влияние, которое невозможно переоценить; их выводы «были пророческими относительно циркадного поля и всей его последующей молекулярной изощрённости».

Более простая история, рассказанная здесь, несомненно, будет воспринята как «сырая» биохимиками и энтомологами, которые называют плодовую мушку Drosophila melanogaster, хотя я полагаю, это лучшее, что можно представить на нескольких страницах. Таким образом, не вдаваясь в полное описание различий между белковыми функциями людей и мушек, мы можем интерпретировать модель циркадных часов дрозофилы просто как петлю обратной связи, которая работает за счёт специфической экспрессии генов с относительно коротким периодом полураспада. В целом петля ведёт себя следующим образом: количество молекул А увеличивается, достигая порога, который создаёт молекулы В (с относительно коротким периодом полураспада), которые, в свою очередь, останавливают производство молекул А.

В отличие от плодовых мушек, люди обладают сильным темпераментом и волей, которые позволяют им не поддаваться более слабому, но стойкому биохимическому контролю. Модель циркадного ритма для человека, который встаёт примерно в 6 утра и проживает каждый день с регулярностью, настроенной на солнце, проиллюстрирована ниже.



Человеческий разум и тело имеют встроенную циркадную систему, скоординированную сборку, нацеленную на выполнение определённых задач, то, что мы могли бы назвать макробиологическими часами. На молекулярном уровне существует циркадный осциллятор, особые группы клеток, которые работают совместно, подобно часовому механизму, чтобы заставить систему ума и тела функционировать в ежедневном ритме. В начале 1980-х годов Джеффри Холл и Майкл Росбаш вместе с аспирантом Полом Хардином из Брандейса обнаружили такой циркадный осциллятор у плодовой мушки – насекомого, обладающего качествами хронометражного гена, ассоциируемого с часовыми генами у человека. В 2017 году Холл и Росбаш получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие молекулярных процессов, управляющих цикадными ритмами. В статье, опубликованной в журнале Proceedings of the National Academy of Science, они выделили так называемый периодический ген (пер), который циклирует количество матричной РНК (мРНК), вырабатываемой в петле обратной связи, сначала формируя, а затем терминируя белки, полученные из инструкций периодического гена.

Чтобы получить больше ясности, давайте для начала вспомним механизмы действия мРНК и белков. Основная функция гена, который, по сути, является чем-то большим, нежели вместилище для сегмента ДНК, состоит в том, чтобы давать инструкции по созданию белковых молекул. Белки – цепи аминокислот (цепные группы, содержащие кислород, углерод, водород и азот), ответственные за поддержание и восстановление клеток – создаются из генетических инструкций, передаваемых от ДНК к рибосомам с помощью матричной РНК. Рибосомы – это сложные молекулярные машины, которые связывают аминокислоты вместе в порядке, определённом этими инструкциями. ДНК в ядре клетки хранит все генные инструкции для копирования определённых сегментов ДНК в РНК, которые необходимы для продолжения жизни. Матричная РНК внутри ядра покидает его и попадает в цитоплазму, чтобы диктовать информацию, хранящуюся в генах.

Все живые существа учатся управлять ежедневными изменениями окружающей среды, особенно атмосферным светом и темнотой, вызванными 24-часовым циклом вращения Земли. Наследственная информация человека включает в себя биохимические механизмы белков, полученных из рутины жизни его предков. И хотя миллионы клеток в организме человека имеют специализированные функции, каждая из них содержит один и тот же код наследственной информации.

Начиная с 1992 года, когда Хардин, Холл и Росбаш опубликовали свои результаты о циркадных осцилляторах, известно, что плодовые мушки способны определять время по инструкциям своего периодического гена. Это привело к идее, что инструкции циркадного гена ответственны за цикличность периодической мРНК, следующей за обратной связью с ответными указаниями. Магия тут заключается в том, что периодический ген, расположенный на Х-хромосоме клетки мушки, содержит информацию для мРНК (имеет относительно короткий период полураспада), которая предписывает рибосомам производить белки, связанные с периодическим геном (называемым периодической молекулой); они эффективно переносятся в ядро клетки, чтобы отключить активности периодического гена. Утренний свет впоследствии разрушает все периодические молекулы. Когда периодические молекулы исчезают, периодический ген возобновляет процесс кодирования мРНК, чтобы завершить 24-часовую петлю обратной связи. По сути, это молекулярная стрелка часов плодовой мушки, помещенная в одну клетку; более того, с тех пор было обнаружено, что биологические часы у большинства млекопитающих работают в соответствии с одной и той же петлёй обратной связи, хотя млекопитающим для продолжения этого процесса требуется целая группа периодических генов. Вполне возможно, что эта модель периодического гена у Drosophila melanogaster является результатом органической эволюционной адаптации циркадной среды Земли для максимального выживания и благополучия на планете, где существование жизни регулируется чередованием света и темноты.




Вот как работает циркадный осциллятор у Drosophila melanogaster. Периодический ген в ядре клетки предписывает молекулам мРНК, которые мигрируют в цитоплазму, предоставить информацию и дать зелёный свет рибосомам (белковая мастерская), чтобы построить как стабильные, так и нестабильные белковые молекулы. Стабильный белок накапливается в цитоплазме. Он достигает порогового уровня примерно к середине ночи, после чего оказывается в ядре и начинает подавлять расшифровку инструкций периодического гена, после чего полностью отключают строительство белков. Утром, когда встаёт солнце, белки распадаются и через несколько часов исчезают. Когда весь белок уходит из ядра, периодический ген включается, чтобы перезапустить расшифровку; таким образом, примерно 24-часовая циклическая петля запускается снова. И так далее.

Частота осцилляции полностью контролируется скоростью, с которой белки накапливаются в цитоплазме, скоростью, с которой вся пороговая группа белков движется к ядру, и скоростью, с которой белки распадаются в ядре. Эти скорости совпадают, что обеспечить полный 24-часовой цикл, даже без внешних факторов. Возможно, именно поэтому плодовые мушки вылупляются в наибольшем количестве на рассвете. А также, возможно, именно поэтому человеческие модели сна соответствуют упорядоченному времени сна, поэтому любое нарушение порядка создаёт путаницу в последующих периодах сна.

Многие живые организмы, начиная от снежных блох и заканчивая мимозой стыдливой, развили внутренние часовые механизмы, которые синхронизируют поведение, метаболизм и физиологию с циркадными ритмами. У людей тоже есть специфические клетки, которые работают как часовые механизмы, настроенные на циркадные ритмы, но их осцилляторы гораздо сложнее. Вот что нам известно. Во-первых, модель дрозофилы в настоящее время признана параллельной молекулярным механизмам у человека, и поскольку дрозофила и человек обладают функциональными гомологами большинства частей генов болезней человека, модель дрозофилы чрезвычайно эффективна для исследования человеческих болезней и открытия лекарств. Она раскрывает, как клетка связана с ночным циклом сна, мелатонином и эндокринной активностью, сердечнососудистыми изменениями, температурой тела, артериальным давлением, иммунными различиями и функциями почек.

Люди запрограммированы быть активными днём и неактивными (или менее активными) ночью. Это 24-часовой поведенческий и физиологический ритм, который зависит от условий окружающей среды, связанных с вращением Земли. Конечно, есть жаворонки и совы, потому что мы, в конце концов, люди, немного разные и не поддающиеся жёсткому контролю. В 1994 году Джозеф Такахаси и его команды из Северо-Западного университета и Университета Висконсина использовали модель плодовой мушки для поиска временных генов у млекопитающих, в частности у мышей. Они идентифицировали один ген и назвали его «часами».

В ходе последующих исследований были установлены гомологичные параллели между часовыми клеточными механизмами у плодовых мушек и млекопитающих. Млекопитающие имеют три гомолога периодического гена, два из которых продуцируют часовые белки. Именно здесь всё становится сложным в рамках этой статьи. Однако есть несколько достаточно простых вещей, которые можно сказать о млекопитающих и которые должны помочь нам оценить более широкую картину.

В 1972 году неврологи Роберт Мур и Николас Ленн из Чикагского университета использовали аминокислотные трейсеры для идентификации светоинформационного пути от сетчатки к супрахиазматическому ядру (СХЯ), предположив, что световые сигналы, влияющие на циркадные ритмы, исходят от этого пути. В том же году Фридрих Штефан и Ирвинг Цукер из Беркли показали, что повреждения СХЯ у крыс нарушали их циркадную активность и ритмы питья. Семь лет спустя исследование крыс, проведённое Шин-Ичи Т. Иноуе и Хироси Кавамуры из Института естественных наук Мицубиси-Касеи в Токио, подтвердило, что у грызунов электрическая активность в СХЯ соответствует циркадным ритмам и что ядро СХЯ является автономным циркадным стимулятором, играющим важную роль. Ещё одно подтверждение произошло в 1990 году, когда Майкл Менакер и его команда из Университета Вирджинии пересадили СХЯ от мутантного сирийского хомячка со значительно укороченным циркадным ритмом 20 часов и 12 минут немутантному хомяку, лишенному СХЯ. Когда продолжительность циркадного ритма принимающего хомячка составила 20 часов 12 минут, стало ясно, что СХЯ содержит стимулятор циркадных ритмов млекопитающих. Новый ритм можно было приписать только трансплантированному СХЯ. На самом деле установленные ритмы, казалось, всегда поддерживали донорские частоты. Роль глазных фоторецепторов и синхронизированных эндогенных ритмов, обусловленных световыми сигналами, поступающими в СХЯ, стала неоспоримой.

Теперь мы знаем, что все клетки, включая те, что находятся глубоко в центре тела, могут поддерживать автономную частоту осцилляций. Каждая клетка имеет собственные часы, и каждые из этих часов приводятся в действие той же самой петлёй обратной связи, которая регулирует часы стимулятора в СХЯ. У млекопитающих этот стимулятор опосредованно обнаруживает нейронные сигналы света и темноты, поступающие от глаз, чтобы играть центральную роль в регулировании циркадных ритмов активности организма посредством циклов сна-бодрствования. Таким образом, полная система телесных часов включает в себя как СХЯ в мозге, так и триллионы периферийных часов, встроенных почти в каждую клетку тела. Мы это связка часов, синхронизированных с окружающей средой с помощью цайтгеберов.

Не считая клеток глаз, клетки млекопитающих не имеют фоторецепторов, поэтому только СХЯ может косвенно воспринимать свет через сигналы, поступающие от сетчатки, и поэтому мы склонны бодрствовать в основном тогда, когда световые сигналы говорят нам об этом. При нормальном и регулярном режиме сна-бодрствования цикл кормления помогает выровнять гормональную активность и синхронизировать часы в клетках печени и кишечника. При нециркадном или ограниченном графике кормления часы клеток печени просто следуют за циклом кормления, игнорируя сигналы калибровки СХЯ.

Мы можем думать, будто контролируем власть времени над нашей волей и поведением, будто время слабо влияет на функции тела, уязвимые для сознательного подавления, и будто биологические связи между разумом и телом и внешним циркадным циклом слишком хрупкие, чтобы принимать их всерьёз. Это неправда. Биохимические и генетические структуры кажутся более сильными, чем мы предполагаем. Они диктуют время с помощью межклеточных обратных связей под эндогенным контролем, синхронно с внеклеточными геофизическими циклами, чтобы вызвать изменения в поведении всего организма. Удивительно, но цикл продолжается через круг обратной связи от поведения обратно к молекулярным часам.

Здоровое человеческое тело имеет множество механизмов обратной связи, которые предоставляют функциональную информацию от момента прекращения приёма пищи до момента отдыха. Если мы едим слишком много, то вырабатывается гормон лептин (энергетический регулятор), который вызывает чувство вздутия живота. Клеткам необходимо поглощать питательные вещества, и они делают это в циркадном ритме приёма пищи днём и отключения ночью. В течение жизни клетки умирают и заменяются другими. Такая последовательность происходит и со шрамами на коже. Небольшие разрывы ткани заменяются новыми клетками. То же самое касается и клеток, которые находятся глубоко внутри тела и органов, где цикл разрушения и замещения по понятным причинам совпадает с ритмом сна и бодрствования. Подобно поездам, наши тела работают по расписанию.

Специально для читателей моего блога Muz4in.Net – по материалам сайта nautil.us

Copyright Muz4in.Net © - Данная новость принадлежит Muz4in.Net, и являются интеллектуальной собственностью блога, охраняется законом об авторском праве и не может быть использована где-либо без активной ссылки на источник. Подробнее читать - "об Авторстве"

Почитать ещё:

• 10 необычных генов и на что они запрограммированы
• Почему люди падают в обморок?
• Почему мы икаем?
• Почему у нас есть отпечатки пальцев?